Cannabis-Inhaltsstoffe und ihr Zusammenspiel: Cannabinoide, Terpene und der Entourage-Effekt

Die Begleiterhebung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat deutlich gezeigt, dass Cannabis nicht nur bei Schmerzen, sondern auch bei Entzündungen, Krebserkrankungen sowie einer Vielzahl neurologischer und affektiver Störungen erfolgreich eingesetzt wird [1]. Jede Erkrankung und jeder Patient erfordert eine möglichst spezifische, individuell abgestimmte Behandlung. Daher ist das Wissen um die verschiedenen Inhaltsstoffe der Cannabispflanze der Schlüssel zu einer effektiven Cannabistherapie.

Cannabis umfasst eine große Zahl unterschiedlicher Sorten, die sich jeweils durch ihre charakteristische Zusammensetzung an Inhaltsstoffen unterscheiden. Neben mehr als 100 beschriebenen pflanzlichen Cannabinoiden können über 200 Terpene sowie zahlreiche weitere sekundäre Pflanzenstoffe vorkommen [2]. Dieses breite Spektrum an Inhaltsstoffen erklärt, warum verschiedene Cannabissorten sehr unterschiedliche Wirkprofile aufweisen und Cannabis insgesamt ein so vielfältiges therapeutisches Potenzial besitzt.

Um die Behandlung bestmöglich auf die spezifischen Bedürfnisse von Menschen mit unterschiedlichen Symptomen zuzuschneiden, sind neben der Auswahl geeigneter Cannabinoide, der Darreichungsform, Titration und Dosierung auch die Terpene mit ihren verschiedenen therapeutischen Effekten von Bedeutung.

Der Entourage-Effekt: Die synergistische Wirkung von Cannabinoiden und Terpenen

Ein zentraler Begriff in der Cannabisforschung ist der sogenannte „Entourage-Effekt“. Er beschreibt, wie Terpene und Cannabinoide bestimmte Wirkungen verstärken oder verändern können [3]. Im Vergleich zu reinem THC (Dronabinol) enthalten Vollspektrum-Cannabisprodukte eine Reihe an natürlich vorkommenden Cannabinoiden und Terpenen. Diesen pflanzlichen Cannabisprodukten wird eine bessere Wirksamkeit, Verträglichkeit und eine höhere Patientenpräferenz zugesprochen als reinem THC bzw. Dronabinol [3]. Es gibt wissenschaftliche Daten sowohl für synergistische als auch für Entourage-Effekte von Cannabisinhaltsstoffen, jedoch fehlen in der Schmerzmedizin bislang eindeutige klinische Studien. [3].

  • Von Synergie spricht man, wenn zwei oder mehr aktive Verbindungen in Kombination eine stärkere Wirkung entfalten als jeweils allein.
  • Wenn hingegen die biologische Wirkung einer aktiven Substanz durch das Zusammenspiel mit eigentlich inaktiven Substanzen verstärkt wird, bezeichnet man dies als Entourage-Effekt [3].

Phytocannabinoide– untersuchte Wirkungen und Forschungsgebiete

Zu den am besten untersuchten pflanzlichen Cannabinoiden und Forschungsbereichen gehören:

THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol)

  • Euphorie, Schmerzlinderung, Entzündungshemmung, Sedierung, Muskelrelaxation
  • Appetitsteigerung, Bronchodilatation, Antiemese, Antispasmus, Neuroprotektion und antioxidative Wirkung
  • Wirkung primär über CB1-Rezeptoren, geringere Affinität zu CB2 [4]

CBD (Cannabidiol)

  • Wichtigstes nicht-psychoaktives Cannabinoid von Cannabis sativa
  • Sedierung, Entzündungshemmung, Antikonvulsion, antipsychotische Wirkung – ohne typische THC-Nebenwirkungen
  • Antikonvulsion und Entzündungshemmung, ähnlich wie CBD
  • Antagonist am CB1-Rezeptor → kann unerwünschte THC-Effekte abschwächen [5,6]

CBN (Cannabinol)

  • Allein kaum aktiv, verstärkt jedoch die sedierende Wirkung von THC
  • Antikonvulsiv und entzündungshemmend, ähnlich wie CBD
  • Wirkung v. a. über CB2-Rezeptoren, geringere Affinität zu CB1 [4]

CBC (Cannabichromen)

  • Entzündungshemmung und Analgesie
  • Keine Bindung an CB1- oder CB2-Rezeptoren
  • Keine Hemmung des Cytochrom-P450-Systems (CYP), das für Wechselwirkungen zwischen Medikamenten verantwortlich ist [4]

CBG (Cannabigerol)

  • Vorstufe vieler anderer Cannabinoide
  • Schmerzlinderung und Entzündungshemmung
  • Antidepressive Wirkung durch Hemmung der Anandamid-Wiederaufnahme, dadurch Erhöhung des Spiegels körpereigener Cannabinoide
  • Moderater 5-HT1a-Antagonismus → Einfluss auf das serotonerge System [4]

In getrockneten Cannabisblüten liegen diese Cannabinoide zunächst als inaktive Säuren (z. B. THCA, CBDA, CBGA, CBCA) vor. Erst durch Decarboxylierung (durch Erhitzen > 105 °C) werden sie in ihre pharmakologisch aktiven Formen überführt und können zu therapeutischen Effekten führen [4]. In Cannabisextrakten hingegen liegen die Cannabinoide sowie weitere Cannabisinhaltsstoffe bereits in ihren aktiven Formen vor. Diese müssen daher nicht erhitzt werden, sondern können einfach als Kapsel, Tropfen oder Spray eingenommen werden.

Während die Cannabinoide THC und CBD lange im Mittelpunkt der Forschung standen, gewinnen in den letzten Jahren zunehmend auch die Terpene an Bedeutung – sowohl in der wissenschaftlichen Untersuchung als auch in der ärztlichen Praxis.

Terpene– untersuchte Wirkungen und Forschungsgebiete

Terpene sind flüchtige organische Verbindungen mit häufig exotisch klingenden Namen wie Farnesen, Borneol oder Myrcen, die uns fast überall begegnen. Sie verleihen Pflanzen ihren charakteristischen Duft, bieten Schutz vor Schädlingen, locken Bestäuber an oder schrecken Fressfeinde ab. Dank ihrer vielseitigen Eigenschaften sind Terpene auch in vielen Branchen unverzichtbar und in zahlreichen Produkten zu finden: in Cremes, ätherischen Ölen, Lebensmitteln, Getränken – und natürlich in der Parfümerie [7]. So sind Terpene seit jeher omnipräsente Begleiter des Menschen – und in der Medizin alles andere als ein Novum. Einige Terpene werden seit Langem in der traditionellen Phytotherapie verwendet. Dank moderner Forschungsarbeiten wissen wir heute, dass Terpene nicht nur durch ihr spezifisches Aroma, sondern auch durch spezifische therapeutische Eigenschaften zur Wirkung von Cannabis beitragen [2, 4]. Im Folgenden werden die Terpene vorgestellt, die sowohl in der Praxis als auch in der Wissenschaft an Bedeutung gewinnen. Wichtig ist vorweg zu betonen:
  • Die potenziell therapeutischen Effekte der folgenden Terpene wurden in den meisten Fällen in präklinischen Studien
  • Klinische Studien existieren nur vereinzelt, und ihre Aussagekraft ist dadurch sehr begrenzt.
  • Insbesondere bei krebshemmenden Wirkungen verschiedener Terpene, die in zahlreichen Laborstudien nachgewiesen wurden, sollte die begrenzte klinische Evidenz berücksichtigt werden.

Limonen

Limonen ist bekannt für sein frisches Zitrusaroma und seine stimmungsaufhellenden Effekte. Präklinische und klinische Studien weisen auf angstlösende und stressreduzierende Wirkungen hin [2]. Darüber hinaus zeigte eine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie (RCT), dass Limonen THC-bedingte Nebenwirkungen wie Angstgefühle abmildern kann [9].
Aroma: frisch, zitrusartig
Vorkommen: Zitrusfrüchte, Minze, Rosmarin

α-Pinen und β-Pinen

Studien zufolge können die Terpene α-Pinen und β-Pinen die Aktivität der Acetylcholinesterase im Gehirn hemmen und dadurch kognitive Funktionen unterstützen. Zudem können sie möglicherweise die Verträglichkeit von Cannabis verbessern, indem sie Gedächtnisstörungen verringern, die durch hohe THC-Dosierungen verursacht werden[9].
Aroma: frischer Kiefernduft, harzig
Vorkommen: Kiefern, Rosmarin, Dill, Petersilie

Linalool

Linalool, das unter anderem auch in Lavendel enthalten ist, wirkt antioxidativ, entzündungshemmend und krampflösend und zeigt zudem potenziell angstlösende und beruhigende Eigenschaften [2,10]. Vermutet wird ein Einfluss auf das Glutamat- und GABASystem im Gehirn [2].
Aroma: blumig, lavendelartig
Vorkommen: Lavendel, Koriander, Basilikum

β-Myrcen

β-Myrcen besitzt schmerzlindernde Eigenschaften, indem es die Freisetzung körpereigener Opioide stimuliert [9]. Ein hoher Myrcengehalt (> 0,5 %) in Cannabisblüten wird mit starker körperlicher und psychischer Entspannung in Verbindung gebracht [11]. Myrcen und ist daher in Indica-Cannabissorten oft relativ hoch konzentriert und kann bei Schlafstörungen hilfreich sein.
Aroma: erdig, würzig, holzig
Vorkommen: Mango, Thymian, Hopfen, Zitronengras

Terpinolen

Terpinolen kommt vor allem in Sativa-dominanten Sorten vor. Es wirkt belebend, kann die Stimmung heben und Ängste reduzieren. Studien weisen zudem auf mögliche antitumorale Eigenschaften hin [12–15].
Aroma: frisch, kräuterartig mit Pinien- und Zitrusnoten
Vorkommen: Äpfel, Muskat, Kreuzkümmel, Teebaumöl

β-Caryophyllen

β-Caryophyllen ist eines der häufigsten Terpene in Cannabis und eines der wenigen, das direkt an Cannabinoidrezeptoren binden kann. Es wird unter anderem mit anxiolytischen, gastroprotektiven, neuroprotektiven, entzündungshemmenden und analgetischen Wirkungen in Verbindung gebracht [9].
Aroma: würzig, pfeffrig
Vorkommen: Schwarzer Pfeffer, Oregano, Nelken

Geraniol

In präklinischen Untersuchungen zeigte Geraniol schmerzlindernde und neuroprotektive Effekte, etwa bei neuropathischen Schmerzen nach Rückenmarksverletzungen [16,17]. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf antiproliferative und pro-apoptotische Eigenschaften, die bei verschiedenen Krebsarten wie Brust-, Lungen- oder Darmkrebs beobachtet wurden [18].
Aroma: blumig, süß, rosig
Vorkommen: Rosen, Geranien, Wermut, Koriander, Pfirsiche

Borneol

Das Terpen, das auch in Ingwer und Kurkuma vorkommt, besitzt schmerzlindernde und krampflösende Potenziale [16]. In der Traditionellen Chinesischen Medizin wird Borneol als sogenanntes „Leit- oder Führungsmedikament“ beschrieben, da es den Transport anderer Wirkstoffe im Körper erleichtern soll. Studien zeigen, dass Borneol den Übertritt von Substanzen über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) deutlich verbessern kann [18].
Aroma: kampferartig, erdig, holzig
Vorkommen: Rosmarin, Ingwer, Kurkuma

Ocimen

Ocimen, das sowohl in Orchideen als auch in Cannabis vorkommt, wird mit entzündungshemmenden Effekten in Verbindung gebracht, insbesondere in Kombination mit Pinen und Limonen [19]. Außerdem wird es mit energetisierenden Wirkungen assoziiert.
Aroma: süßlich-blumig, leicht würzig
Vorkommen: Basilikum, Minze, Orchideen

Phellandren

Phellandren ist ein seltenes Terpen, das über potenziell bronchienerweiternde, antimikrobielle und entzündungshemmende Eigenschaften verfügt [9].
Aroma: fruchtig-zitrusartig mit leichten Anklängen von Pfefferminze
Vorkommen: Eukalyptus, Ingwer, Fenchel

Bisabolol

Bisabolol zeigte im Tierversuch nervenzellschützende Effekte und eine Hemmung neuroentzündlicher Prozesse [20]. Präklinische Untersuchungen an Leukämiezellen zeigten zudem, dass Bisabolol direkt menschliche Krebszellen angreifen und deren Zelltod fördern kann [21, 22].
Aroma: blumig, süßlich
Vorkommen: Kamille, Candeia-Baum

p-Cymen

p-Cymen ist ein natürlich vorkommendes Monoterpen. In präklinischen Untersuchungen mit Schwarzkümmelöl (bis zu 40 % p-Cymen) wurden antitumorale Effekte bei verschiedenen Krebsarten wie Blut-, Nieren-, Lungen-, Prostata-, Leber- und Brustkrebs beschrieben [23].

Aroma: orangeartig, karottenartig, zitronig
Vorkommen: Kreuzkümmel, Thymian

Eucalyptol (1,8-Cineol)

Eucalyptol (auch bekannt als 1,8-Cineol) wird mit antimikrobiellen, entzündungshemmenden und krebshemmenden Eigenschaften in Verbindung gebracht. Auch in menschlichen Eierstockkrebszellen zeigte Eucalyptol antitumorale Effekte [18].
Aroma: frisch, minzig
Vorkommen: Eukalyptus, Rosmarin, Salbei, Wermut

Farnesen

Präklinische Studien mit farnesenreichen Pflanzenextrakten berichten über zytotoxische Effekte. Es sind jedoch weitere Studien mit reinen Farnesen-Verbindungen erforderlich, um das Potenzial von Farnesen in der Krebstherapie besser beurteilen zu können [18].

Aroma: holzig, süßlich, zitrusartig
Vorkommen: Äpfel (v. a. Schale grüner Äpfel), Ingwer, Muskatnuss

Caren

Caren könnte das Knochenwachstum und die Mineralisierung unterstützen [24].
Aroma:risch, zitrusartig, leicht harzig
Vorkommen: Zypressen, Wacholder, Basilikum

Camphen

Camphen wird mit cholesterinsenkenden Effekten in Verbindung gebracht [25].
Aroma: erdig, tannennadelartig
Vorkommen: Zypressenöl, Kampferöl, Ingwer

Valencen, Humulen, Nerolidol

In präklinischen Untersuchungen wurde beobachtet, dass diese Terpene die Effizienz von Chemotherapien erhöhen können [26].
Aromen:
Valencen: fruchtig, zitrusartig (Orangen)
Humulen: hopfig, erdig (Hopfen, Koriander)
Nerolidol: holzig-blumig (Teebaum, Ingwer, Jasmin)

Quellen:

[1] BfArM. Abschlussbericht der Begleiterhebung nach § 31 Absatz 6 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch zur Verschreibung und Anwendung von Cannabisarzneimitteln. 06.07.2022.

[2] Russo EB. Taming THC: potential cannabissynergy and phytocannabinoid-terpenoidentourageeffects. Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1344-64. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x.

[3] Anand U, Pacchetti B, Anand P, Sodergren MH. Cannabis-basedmedicines and pain: a review of potential synergistic and entourageeffects. Pain Manag. 2021 Apr;11(4):395-403. doi:10.2217/pmt-2020-0110. Epub 2021 Mar 11.

[4] Maayah ZH, Takahara S, Ferdaoussi M, Dyck JRB. The molecular mechanisms that under pinthe biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. BiochimBiophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Jul 1;1866(7):165771. doi:10.1016/j.bbadis.2020.165771. Epub 2020 Mar 19.

[5] Lafaye G, Karila L, Blecha L, Benyamina A. Cannabis, cannabinoids, and health. Dialogues Clin Neurosci. 2017 Sep;19(3):309-16. doi:10.31887/DCNS.2017.19.3/glafaye.

[6] Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and the pharma co dynamics of cannabinoids. Br J ClinPharmacol. 2018 Nov;84(11):2477-82. doi:10.1111/bcp.13710. Epub 2018 Aug 7.

[7] Nuutinen T. Medicinal properties of ter penes found in Cannabis sativa and Humulus lupulus. Eur J Med Chem. 2018 Sep 5;157:198-228. doi:10.1016/j.ejmech.2018.07.076. Epub 2018 Aug 4.

[8] Spindle TR, Zamarripa CA, Russo E, Pollak L, Bigelow G, Ward AM, Tompson B, Sempio C, Shokati T, Klawitter J, Christians U, Vandrey R. Vaporized D-limonene selectively mitigates theacuteanxiogenic effects of Δ9-tetrahydrocannabinol in healthy adults who in termittently use cannabis. Drug Alcohol Depend. 2024 Apr 1

[9] Sommano SR, Chittasupho C, Ruksiriwanich W, Jantrawut P. The Cannabis Terpenes. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5792. doi:10.3390/molecules25245792.

[10] An Q, Ren JN, Li X, Fan G, Qu SS, Song Y, Li Y, Pan SY. Recentupdates on bioactivepropertiesoflinalool. Food Funct. 2021 Nov 1;12(21):10370-89. doi:10.1039/d1fo02120f. PMID:34611674.

[11] Surendran S, Qassadi F, Surendran G, Lilley D, Heinrich M. Myrcene—Whatarethe potential healthbenefitsofthisflavouring and aromaagent? Front Nutr. 2021 Jul 19;8:699666. doi:10.3389/fnut.2021.699666.

[12] Lewis MA, Russo EB, Smith KM. Pharmacologicalfoundationsofcannabischemovars. Planta Med. 2018 Apr;84(4):225-33.

[13] Arpornchayanon W, Gomonchareonsiri S, Chansakaow S, Wongpakaran T, Varnado P, Wongpakaran N. Acuteeffectsof essential oilblendcontainingphlaioil on moodamonghealthy male volunteers: randomizedcontrolled trial. J ComplementIntegr Med. 2019;17(2).

[14] Aydin E, Türkez H, Taşdemir S. Anticancer and antioxidantpropertiesofterpinolene in rat braincells. ArhHig Rada Toksikol. 2013;64(3):415-24.

[15] Arpornchayanon W, Gomonchareonsiri S, Chansakaow S, Wongpakaran T, Varnado P, Wongpakaran N. Acuteeffectsof essential oilblendcontainingphlaioil on moodamonghealthy male volunteers: randomizedcontrolled trial. J ComplementIntegr Med. 2019 Oct 16;17(2). doi:10.1515/jcim-2019-0097.

[16] Schwarz AM, Keresztes A, Bui T, et al. Terpenesfrom Cannabis sativainduceantinociception in mousechronicneuropathicpain via activationof spinal cordadenosine A2A receptors. bioRxiv. 2023 Mar 29:2023.03.28.534594. doi:10.1101/2023.03.28.534594.

[17] Lv Y, Zhang L, Li N, et al. Geraniol promotesfunctionalrecovery and attenuatesneuropathicpain in ratswith spinal cordinjury. Can J PhysiolPharmacol. 2017 Dec;95(12):1389-95. doi:10.1139/cjpp-2016-0528.

[18] Tomko AM, Whynot EG, Ellis LD, Dupré DJ. Anti-cancer potential ofcannabinoids, terpenes, and flavonoidspresent in cannabis. Cancers (Basel). 2020 Jul 21;12(7):1985. doi:10.3390/cancers12071985.

[19] Kim MJ, Yang KW, Kim SS, Park SM, Park KJ, Kim KS, Choi YH, Cho KK, Hyun CG. Chemical composition and anti-inflammationactivityof essential oilsfrom Citrus unshiuflower. Nat Prod Commun. 2014;9(5):727-730

[20] Javed H, Meeran MFN, Azimullah S, Bader Eddin L, Dwivedi VD, Jha NK, Ojha S. α-Bisabolol, a dietary bio active phytochemical, attenuates dopaminergicneurode generation through modulation of oxidative stress, neuroinflammation and apoptosis in rotenone-induced rat model of Parkinson’s disease. Biomolecules. 2020 Oct 8

[21] Cavalieri E, Rigo A, Bonifacio M, Carcereri de Prati A, Guardalben E, Bergamini C, Fato R, Pizzolo G, Suzuki H, Vinante F. Pro-apoptotic activity of α-bisabolol in preclinical models of primary human acuteleukemiacells. J Transl Med. 2011;9:45.

[22] Bonifacio M, Rigo A, Guardalben E, Bergamini C, Cavalieri E, Fato R, Pizzolo G, Suzuki H, Vinante F. α-Bisabololis an effectiveproapoptoticagentagainst BCR-ABL(+) cells in synergismwith Imatinib and Nilotinib. PLoS One. 2012;7(10). doi:10.1371/journal.pone.0046674. Epub 2012 Oct 3.

[23] Mollazadeh H, Afshari AR, Hosseinzadeh H. Review on the potential therapeuticrolesofNigellasativa in thetreatmentofpatientswithcancer: involvementofapoptosis—blackcumin and cancer. J Pharmacopunct. 2017;20:158-72. doi:10.3831/KPI.2017.20.019.

[24] Jeong JG, Kim YS, Min YK, Kim SH. Low concentrationof 3-carene stimulatesthedifferentiationofmouseosteoblastic MC3T3-E1 subclone 4 cells. Phytother Res. 2008;22(1):18-22.

[25] Vallianou I, Peroulis N, Pantazis P, Hadzopoulou-Cladaras M. Camphene, a plant-derivedmonoterpene, reducesplasmacholesterol and triglycerides in hyperlipidemicratsindependentlyof HMG-CoAreductaseactivity. PLoS One. 2011;6(11). doi: 10.1371/journal.pone.0020516. Epub 2011 Nov 3.

[26] Ambrož M, Matoušková P, Skarka A, Zajdlová M, Žáková K, Skálová L. The effects ofs elected sesquiterpenes from Myricarubra essential oil on theefficacy of doxorubicin in sensitive and resistant cancer celllines. Molecules. 2017 Jun 20;22(6):1021. doi:10.3390/molecules22061021.